虽然本作的系统大体上还是跟生化危机4一样，但由于加入了协力系统，使战斗方式跟前作有很大的不同。
首先，物品栏比前作小很多，单人9个格子，连同队友的物品栏加起来只有18个格子，两人物品栏的东西可互相交换（AI的东西也可以要回来），在物品逐渐增加的情况下，物品种类的分配就要比较讲究了。另外需要注意的一点，本作的回复型道具在与队友邻近的情况下能同时对双方发挥效果，在回复物品有限的情况下，这个设定可谓相当贴心。
商店也是老规矩了，可以在这里购买物品和升级武器。本作的商店似乎存在BUG，在某些关卡中拣到一些比较贵重的物品（比如关卡2-1中的MP5），退出游戏选择CONTINUE进入的时候，该物品会依然在物品栏上，卖掉就能获得不少的资金，再进入游戏中，你会发现游戏场景中还是会有物品可拿，这样重复操作就能在短时间内成为百万富翁。
在本作中，体力归零时并不会立即GAME OVER，而是会进入“频死（DYING）”状态，这时候只要邻近队友的情况下按B键就能回复少许体力脱离该状态（跟战争机器双人合作时一样的设定），单人游戏中队友AI会自动过来帮助回复。
