你们还记得只有T病毒的年代吗?而现在我们不仅有T病毒，还有G病毒、T+G病毒、T-Veronica病毒、T-Abyss病毒、Progenitor病毒、Uroboros病毒、Cameron病毒和古代病毒，《生化危机》系列已经偏离了原有的轨道。
而这一切归根结底是背景故事过于紊乱。Capcom经常通过改变此前的设定来解释最新的剧情。这绝对不是一件好事情。但是重要吗?简单做一个快速的调查：为什么你们玩《生化危机》?大多数的玩家都表示玩这个游戏不过是动作向，或者其一丁点的悬疑性。没几个人说是为了故事而玩游戏的。
所以...Chris Redfield(RE1)仍然是B.S.S.A的成员，而这一次他将来到中国。Leon Kennedy(RE2)也将回归，而且也将为特勤局服役，他将会美国总统做安保工作。这一次，病毒将席卷全世界，而美国总统也成了受害者，所以Leon必须担当起保护的责任。
游戏还有另外3个新角色。其中之一是未知名的男性角色，他的血液可能是治愈病毒的关键;一金发女可能是来自《生化4》的Ashley Graham;还有一名和Leon同队的性感女特工。不管是否真的是Ashley回归，《生化危机4》她的配演员Carolyn Lawrence在Twitter上表示她未曾收到邀请，不过这也可能是演员替换成别人。
在预告片中，金发女孩护送一名未知名的男人穿越危险区域，并且为他注射未知物体。如果真的是Ashley，这可能是有趣的角色互换，因为《生化4》中Leon保护她，而这一次轮到她承担保护的任务。“我不会让你发生任何事!这个世界需要你!”她喊道，这让这名神秘男的重要性大大提升，而且也表明了她自己保护者的身份。
系列前两作游戏都是发生在一个单一的地点(西班牙和非洲)，《生化6》则有可能是穿越好几个不同的地点，这是自2000年的《代号：维罗妮卡》之后再度启用这种设定。预告片中出现的是一个充满霓虹灯的中式街景和一个全新的美国小镇，和原来的浣熊市有一点相似。“这是浣熊市悲剧重演!”Leon看着这一切大喊，我们终于见到PS1时代《生化危机》系列的回归。Capcom显然希望重获系列死忠的认可。
虽然这次是系列最初的回归，但也有其他新要素，比如说掩体系统。在《生化危机4》中你可以通过掩护避过那些TNT，不过这一次是完全采用了射击游戏的掩体系统。为什么?因为那些感染的人并不是你唯一需要担心的，还有一些装备齐全的人类敌人。
